体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则

体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则
　　本指导原则旨在指导注册申请人对注册申报资料中参考区间研究资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

　　本指导原则是对体外诊断试剂参考区间确定的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

　　本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。

　　本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

　　本指导原则适用于定量检测体外诊断试剂参考区间的确定研究。本文主要讨论健康人群相关的参考区间，申请人也可用类似方法建立其他类型参考人群的参考区间，如其他特定生理或病理条件的参考区间。

　　本指导原则不适用于定性和半定量检测试剂;不适用于浓度监测用途的检测试剂;不适用于致病性病原体相关检测试剂;不适用于医学决定水平的确定。已经有国内公认、统一的参考区间和医学决定水平的检测项目，可不再建立参考区间，此类产品应将评估重点放在标准化方面。

　　本指导原则适用于进行相关产品注册和变更注册的体外诊断试剂参考区间确定，包括申报资料中的部分要求，其他未尽事宜，应当符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》(国家市场监督管理总局令48号)(以下简称《办法》)等相关法规要求。

二、基本原则

　　应按照以下情况,分别选择建立和验证的方式确定申报产品的参考区间：

　　1.申报产品(境内无同类已批准上市注册产品)

　　1.1境内申报产品应通过建立的方法，确定申报产品的参考区间。

　　1.2进口申报产品，如在境外申请人注册地或者生产地所在国家(地区)已批准上市，申请人需验证申报产品说明书载明的参考区间的适用性。如验证不通过，需建立适用于中国人群的参考区间。未在境外申请人注册地或生产地所在国家(地区)上市的创新医疗器械，应建立包含中国人群参考区间。

　　2.国内已有同类产品批准上市的申报产品，可选择自行建立参考区间，也可以选择验证该产品境外注册试剂说明书中的参考区间(进口注册适用)，或其他国内已注册产品参考区间，但应注册申报中临床试验或临床评价中方法学比对时，所选择的对比试剂的参考区间进行验证。如验证通过，可直接采用经验证的参考区间;如验证不通过，应建立参考区间。

　　上述参考区间的验证应满足下文“(二)参考区间的验证”章节相关条件;参考区间的建立应满足下文“(一)参考区间的建立”章节相关要求。

三、技术审查要点

　　(一)参考区间的建立

　　1.参考样本组的选择

　　1.1制定参考个体的选择标准

　　筛选参考个体时，应首先确定检测项目的适用人群，除成年表观健康人外，适用时，也应考虑纳入未成年人(如评估生长发育的指标)或老年人(如评估衰老相关疾病的指标)，绝经前和绝经后表观健康女性个体(如部分女性相关肿瘤标志物、骨代谢标志物等)，不同月经周期女性(如性)等;对于特定体液样本类型，如脑脊液，可考虑将非相关病理人群的特定评估指标作为参考个体的筛选标准。应根据申报产品个性化定义“表观健康”，评估可能的生理及病理影响因素，据此设定明确的纳入、排除标准。应依据纳入、排除标准设计参考个体调查问卷，并采取必要的措施保证问卷填写的准确、客观。

　　综上，针对不同检测项目参考个体的排除标准也不尽相同，表1中列出应予以考虑的部分排除因素，申请人应根据检测项目的不同，增加或减少排除标准

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